2021美网男单首轮焦点大战，前赛会冠军穆雷在次盘抢七错失两个盘点，最终6-2/6-7(7)/6-3/3-6/4-6遭赛会3号种子西西帕斯逆转，2-3惜败，职业生涯首次在美网首轮出局。

整场比赛耗时4小时48分钟，穆雷曾两度破发6-2拿下首盘，然而他的鞋子打到第二盘就已经完全湿透，但他却没有准备第二双鞋，这导致他多次在关键分上打滑。第二盘4-4（40-15）时，他错失了2个破发点；抢七6-4领先后，他又浪费了2个盘点；抢七7-7平后，他双误送盘点，最终导致丢盘；盘间休息时，穆雷用现场的移动空调吹干鞋子。调整心态6-3艰难拿下第三盘；西西帕斯的脚和膝盖在高强度对抗中都出现了受伤迹象，并请求过医疗暂停。第四盘5-0领先后他曾连丢3局，但仍趔趄着用正手拿下盘点；决胜盘之前，西西帕斯叫了个超长的卫生间暂停，穆雷对此表示不满，最终西西帕斯五盘战胜了穆雷晋级第二轮。